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CDE发布28条化学仿制药共性问题，涉及包装、辅料的内容有这些！
2023/12/19 11:05:17
18 变更已上市化学药品普通口服固体制剂中可能影响吸收的辅料的用量，应关注的事项？
答：普通口服固体制剂制中可能加入甘露醇或山梨醇作为填充剂，加入表面活性剂（如十二烷基硫酸钠）作为增溶剂，因上述辅料可能影响药物的吸收，ICH M9对其用量进行了单独的管理。建议在变更已上市化学药品普通口服固体制剂中的甘露醇、山梨醇、表面活性剂的用量时，参考ICH M9，严格要求。
19 将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精，是否可以按照变更矫味剂的种类，归属于中等变更？
答：矫味剂在制剂中的用量较小（一般不超过2%），其变更引发的风险也较小，故《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》将矫味剂的变更归属于微小变更或中等变更。普通口服制剂中蔗糖的用量一般比较大，蔗糖除可能有矫味剂的作用外还可能有填充剂、粘合剂等作用，因此不应将蔗糖按照矫味剂管理，将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精属于变更辅料的种类，为重大变更。
20 将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90，属变更辅料技术等级还是变更辅料种类？
答：聚维酮K30与聚维酮K90的分子量和黏度均相差较大，将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90应属变更辅料种类。
21 变更已上市化学药品普通口服固体制剂双层片辅料的用量，如何进行变更分类？
答：建议将双层片的每一层均视为独立的片单独计算，每一层的辅料用量的变化均在微小变更范围内，属微小变更；每一层辅料用量的变化均在中等变更范围内，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。如两层的变更分类不一致，以最高的变更分类为准。
22 变更已上市化学药品口服缓释/控释制剂、肠溶制剂辅料的用量，对所有辅料变更总和应如何要求？
答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对普通口服固体制剂所有辅料变更总和提出了要求，但未对口服缓释/控释制剂、肠溶制剂提出相关要求，考虑到变更辅料用量的风险较大，建议口服缓释/控释制剂、肠溶制剂所有辅料（含非释药控制性辅料和释药控制性辅料，以下同）变更占原批准处方总重量的和不超过5%，属微小变更；所有辅料变更占原批准处方总重量的和不超过10%，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。
23 已上市化学药品包肠溶衣机理的肠溶制剂在进行辅料用量变更时，是否考虑比表面积？
答：包肠溶衣机理的肠溶制剂的比表面积对肠溶制剂的溶出行为影响较大，在变更其辅料的用量时，可以考虑肠溶制剂的比表面积。
26 多剂量液体制剂与半固体制剂在浓度不变的条件下增加装量的申请相关问题
答：多剂量液体制剂与半固体制剂在浓度不变的条件下增加装量的申请，应当按照增加规格申报，还是按照增加包装规格申报？ 根据《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》，多剂量液体制剂与半固体制剂（包含但不限于口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等）在规格表述中应包含装量信息，规格表述中的“装量：活性成分含量”表述应体现实际装量而非仅体现浓度信息。对于多剂量液体制剂与半固体制剂，在浓度不变的条件下增加装量的申请应当按照增加规格申报而非按照增加包装规格申报，同时应关注规格的合理性。
12月14日，国家药监局药品审评中心在【信息公开-共性问题】中，新增“化学仿制药共性问题”一栏，并发布28条化学仿制药共性问题问答，其中多条内容涉及药品包装和药用辅料。
药品包装相关问题
16 化学药品稳定性研究的常见问题？
答：（1）未按照ICH Q1及《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》设计稳定性考察方案，试验设计不合理，如：①只进行长期试验，未进行加速试验；②长期稳定性试验在20℃条件下进行且无依据；③采用半透性包材的液体制剂未进行低湿度条件的考察；④考察条件不全面，如未明确湿度。 （2）未按照稳定性考察方案设计取样点，如长期试验未设计3个月取样点。对于ICH Q1及《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定的取样点必须进行取样，在此基础上可以视研究需要增加个别时间取样点，但不能随意替换或更改。 （3）未参照参比制剂的贮藏条件进行稳定性考察研究，如参比制剂的贮藏条件为常温或30℃以下保存，而仿制品仅采用25℃进行长期稳定性试验。对于此类，应采用30℃进行长期稳定性试验。
17 化学仿制药使用中稳定性研究需关注的问题
答：使用中稳定性研究是考察药品在包装开启后的稳定性，为药品在包装开启后的使用期限与贮藏条件提供数据支持。多剂量包装药物，或者采用了具有保护功能次级包装的药物，都应进行使用中稳定性研究。 试验样品的包装形式应与拟上市包装一致。如同时申报了不同尺寸的包装或不同规格，应采用暴露风险最高、对时间变化最敏感的包装或规格进行使用中稳定性研究，同时应提供选择的充分依据（包括必要的试验数据）。 应尽可能模拟临床实际使用情况或采用更苛刻条件，考察周期应充分涵盖临床最长使用周期。应参考说明书中规定的使用方法，结合临床实际使用情况，在相对应的间隔时间点进行模拟操作。 考察指标应能反映样品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学特性。应根据不同的剂型设置相应的考察指标。 应参考参比制剂说明书，并结合自制样品的特点，制定试验方案并对试验结果进行分析评估，以确定是否需要在说明书和标签中注明包装开启后使用期限与贮藏条件。如有异常结果，应进行合理的分析解释。
药用辅料相关问题
答：普通口服固体制剂制中可能加入甘露醇或山梨醇作为填充剂，加入表面活性剂（如十二烷基硫酸钠）作为增溶剂，因上述辅料可能影响药物的吸收，ICH M9对其用量进行了单独的管理。建议在变更已上市化学药品普通口服固体制剂中的甘露醇、山梨醇、表面活性剂的用量时，参考ICH M9，严格要求。
19 将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精，是否可以按照变更矫味剂的种类，归属于中等变更？
答：矫味剂在制剂中的用量较小（一般不超过2%），其变更引发的风险也较小，故《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》将矫味剂的变更归属于微小变更或中等变更。普通口服制剂中蔗糖的用量一般比较大，蔗糖除可能有矫味剂的作用外还可能有填充剂、粘合剂等作用，因此不应将蔗糖按照矫味剂管理，将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精属于变更辅料的种类，为重大变更。
20 将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90，属变更辅料技术等级还是变更辅料种类？
答：聚维酮K30与聚维酮K90的分子量和黏度均相差较大，将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90应属变更辅料种类。
21 变更已上市化学药品普通口服固体制剂双层片辅料的用量，如何进行变更分类？
答：建议将双层片的每一层均视为独立的片单独计算，每一层的辅料用量的变化均在微小变更范围内，属微小变更；每一层辅料用量的变化均在中等变更范围内，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。如两层的变更分类不一致，以最高的变更分类为准。
22 变更已上市化学药品口服缓释/控释制剂、肠溶制剂辅料的用量，对所有辅料变更总和应如何要求？
答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对普通口服固体制剂所有辅料变更总和提出了要求，但未对口服缓释/控释制剂、肠溶制剂提出相关要求，考虑到变更辅料用量的风险较大，建议口服缓释/控释制剂、肠溶制剂所有辅料（含非释药控制性辅料和释药控制性辅料，以下同）变更占原批准处方总重量的和不超过5%，属微小变更；所有辅料变更占原批准处方总重量的和不超过10%，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。
23 已上市化学药品包肠溶衣机理的肠溶制剂在进行辅料用量变更时，是否考虑比表面积？
答：包肠溶衣机理的肠溶制剂的比表面积对肠溶制剂的溶出行为影响较大，在变更其辅料的用量时，可以考虑肠溶制剂的比表面积。
26 多剂量液体制剂与半固体制剂在浓度不变的条件下增加装量的申请相关问题
答：多剂量液体制剂与半固体制剂在浓度不变的条件下增加装量的申请，应当按照增加规格申报，还是按照增加包装规格申报？ 根据《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》，多剂量液体制剂与半固体制剂（包含但不限于口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等）在规格表述中应包含装量信息，规格表述中的“装量：活性成分含量”表述应体现实际装量而非仅体现浓度信息。对于多剂量液体制剂与半固体制剂，在浓度不变的条件下增加装量的申请应当按照增加规格申报而非按照增加包装规格申报，同时应关注规格的合理性。
