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认清责任主体，实现程序简化
2017/09/14 09:36:53
2017年9月2日，台风天鸽刚刚撤离珠海，由中国医药包装协会组织召开的药包材与药品关联审评审批讨论会又在此刮起另一阵风暴。会上国家食药监总局药化注册司综合处处长李江宁首次就药包材和辅料关联审评审批制度做出全面解读，令与会者深受震动，一致反映李江宁处长的报告使大家对政策出台的背景，整体思路和未来工作重点有了全面深刻的了解和认识。
李处长的报告分三部分：
一、药包材和药用辅料关联审评审批政策出台目的
一是为了解决制约产业发展和监管效率进一步提高的一些制度性问题，如审评审批和监管能力不足、分段审批模式造成的新药注册申请成本略高、重复审评，以及由于目前行业整体责任主体太多（包材辅料、制剂生产、流通销售、使用等主体）而引发的监管过程中效率低、成本高，责任界定不清楚等。二是为了更加系统、全面的对药品进行审评和评价，将药包材和药用辅料作为药品的组成部分来进行系统评价，以便更好的控制风险。
三是可以让制剂生产企业或注册申请人在新药研发中扩大包材辅料的选择范围，不再局限于已取得批准的成熟品种，而是可将一些有前景的材料提前引入到新药研发中来，与药品研发一道进行。
四是药包材和辅料关联审评审批制度通过与上市许可持有人制度、全生命周期管理制度相联接，突出了药品上市许可持有人主体责任地位，进一步厘清药品上市后相关主体间的权责关系。
二、关于关联审评审批制度框架
（一）关联审评审批制度框架2015年8月，《国务院关于改革药品审评审批制度的意见》（国发﹝2015﹞44号，以下简称《意见》）中第14条“简化药品审批程序，完善药品再注册制度。实行药品与药用包材、药用辅料关联审批，将药包材、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批”，提出“药包材和辅料关联审评审批制度”这一概念，总局随后发布134号公告、155号通告和政策解读（一），并于2017年5月发布52号公告进一步深化。这一系列动作最根本的目标就是简化审批程序，且不断的在调整和完善。
将药包材和辅料关联审评审批制度纳入简化审批程序、鼓励药品创新、建立药品上市许可持有人制度和推行全生命周期管理制度等一系列改革中，可以清晰地看到，52号公告中“建立药用原辅料和包装材料登记平台，相关企业按要求提交备案资料并对备案信息的真实性负责。药品审评机构对在信息平台登记的药用原辅料和包装材料，与药品注册申请一并审评审批。药品生产企业对所选择的药用原辅料和包装材料的质量负责”的规定的重要性。一是强调了《意见》里面的一并审评审批；二是搭建平台，供企业登记资料；三是企业须对提交资料的真实性负责；四是相关的信息要在平台上公开，公开内容可能包括包材和辅料企业的基本信息、产品基本信息、关联审评审批状态、之前是否获批上市的等信息。只有将这四点结合起来，才能真正开展药品和包材、辅料的关联审评审批。
（二）关联审评审批制度总体思路1、简化审评审批环节——本届政府改革大方向。即放、管、服，把不必要的审评审批合并或取消；
2、给企业更多选择权——不再唯“证”选材。为了鼓励药品企业研发、创新，给企业更多的选择权。关联审评审批、信息平台搭建完成，企业根据自身产品特点任选包材辅料，增加选择权；
3、凸显药品审评理念——系统评价药品安全有效稳定。包材、辅料作为药品质量和治疗效果的重要影响因素，与药品作为一个整体进行审评审批，体现出了一并审评审批益处。
4、突出上市许可持有人主体地位——监管思路和理念调整。作为药品制剂生产企业，需要承担起其重要责任。在整个产品的研发、生产、上市后评价、不良反应收集和报告的整个生命周期里，都需把药包材和辅料作为影响药品安全性和稳定性一个因素进行关注。
（三）关联审评审批制度的主要内容及特点
1、基于风险的目录管理制度。根据制剂风险制定需要关联审评审批的包材和辅料的目录，且目录会根据未来的发展和认识的提高给予调整；
2、许可证明文件取消。134号公告中提出，包材和辅料不再单独发放注册证，而是给整个产品发放核准编号，核准编号仅是“身份证”，如何选择和使用药包材、药用辅料应由药品上市许可持有人基于制剂特点来判断，进而系统评价药品的安全有效稳定。这是管理方面一个重大的突破和变化。
其中还发生四个变化：
a) 三项许可事项变成一项。原来要同时给制剂发许可、给辅料发许可、给包材发许可，现在变为一个；
b) 许可管理变为登记管理。强调的是一个合法主体的状态；
c) 审评审批效力变化。即审评审批的侧重点发生变化，侧重点由原主要审批上市资质转变为应用结果的评价；
d) 行政法律关系发生变化。药品制剂企业变为第一责任人。责任链条愈渐清晰。
3、对包材辅料变更管理问题的关注点发生改变。此处所说的变更可分为以下几种：
a) 包材、辅料企业在生产辅料、包材的时发生的变更。比如登记信息发生变化、名称发生变化、地址发生变化，即非技术类变更；再比如硬片、高密度聚乙烯瓶、输液袋、产品生产工艺和材料配方发生变化，即技术类变更；
b) 制剂发生变化。比如制剂上市以后，淀粉的供应商发生变化，或者赋形剂的供应商没有发生变化，但是供应商生产赋形剂的时候，他的工艺和配方发生变化。
药品上市许可持有人需首先判断变更类型，及时掌握药包材、药用辅料的变更情况，并对变更带来的影响进行研究和评估。特别是可能影响到药品制剂质量的变更，需要药品生产企业组织进行研究判断，按照有关规定向食品药品监督管理部门提交相应的申请或企业自行登记变更后，方可实施。
4、包材辅料生产企业和药品上市许可持有人之间的关系更加紧密。上市许可持有人和药品注册申请人应该对包材、辅料供应商进行审计，而且药包材和辅料生产企业应该配合药品生产企业开展供应商审计，以保证产品在经销批发和配送过程中能得到很好的保护。
这些变化带来的结果就是未来可能是药品生产企业和制剂生产企业审计人员对包材辅料企业进行检查及审计，但却不代表药品监管部门对包材、辅料监管力度的减小，反而增加了药品监管部门在审评审批过程中，基于审评或各项可能出现的风险而做出的有因监督和核查。
5、原上市品种的处理。一是已批准的包材和辅料在原制剂中可以继续沿用；二是新药若采用已经得到批准的辅料、包材，必须走关联审评审批的程序，相当于从头开始，即原来的制剂如果不变可以续用，但一旦发生变化或者新药审评，那还是要从头开始走关联审评的程序。未来药审中心搭建的包材、辅料登记平台和关联审评审批平台完成后，建议已获证企业主动自行登记，登记后的包材和辅料有可能视同为已经通过关联审评审批，但登记的时需要将之前应用的情况予以说明。
三、下一步工作计划
1、加快登记平台建设。登记平台搭建完成后，企业自行登记、更改、维护本企业的登记信息，由药品审评部门基于审评中遇到的问题进行调阅，目前药审中心正在进行平台的搭建工作；2、发挥行业协会对包材和辅料企业的指导和引导作用。由于整个包材辅料行业的监管发生变化所产生具体的问题，更多的是由行业协会承担包括一些技术指导原则的制定、行业标准的制定以及行业的整个指导工作。
3、抓紧政策的进一步细化、完善及宣传培训工作。从2015年8月，总局密集的发布文件回应了当前大家对于药品审评审批制度改革的迫切关注，但随后配套的解读和政策的细化工作，也迫在眉睫。后续将重点开展政策解读细化、完善及培训和宣传等工作。
