为战胜疫情，制药行业夜以继日的研制新药和疫苗，在这特殊时期研究人员可能因为忽略了药物与包装的相容性研究，影响了审批过程。
           相容性研究已经成为药品研究开发的必备条件，即使不进行具体相容性试验，也要对监管和技术要求进行了解和关注。否则，很可能因为该项内容的缺失或不足，影响药品开发的进度。
            什么是相容性研究？相容性研究的意义？如何正确的开展相容性研究？
           下面三本书就是快速入门、答疑解惑的葵花宝典
          《药品与包装材料的相容性》（黄皮书）
          《浸出物和可提取物手册》（蓝皮书）

          《药品与包装相容性理论与实践》（紫皮书）

            一、怎样认知药品与包装相容性？
            FDA这样说：“药品的包装必须满足其适用性要求”， “相容性”是适用性之一，必须满足，这已经被业界广泛接受。
            作为从业人员如何正确认识“相容性”，首先需要认清相容性的意义：
           1、药品包装对药品既不可缺少，也存在着风险。相容性研究是风险评估的过程；
           2、相容性是包装系统在满足对药品的保护、使用功能和安全的基础上，进行的试验探索研究和评估；
           3、药品包装与药品本身和其接触影响存在密切的关系，药品的性质决定了对包装系统相容性的要求；
           4、相容性研究是一项系统研究，是综合评估的结果，简单、局部和单一的情况都无法保证评估结果的科学性和可靠性。
            _______主要见《药品与包装材料的相容性》（黄皮书）

             二、药品与包装的相容性系统的思想基础是什么？
             相容性研究的鼻祖Dennis Jenke说：包装相当于“壁橱”，可提取物是藏在壁橱中的“妖怪”。我说：壁橱中的妖怪很多，但被关着的妖怪是不能作妖的；只有跑出壁橱的妖怪-浸出物，才能作妖；而妖怪与妖怪不同，作妖的能力也不同。提取研究就是识别 可能有的“妖怪”的过程；浸出研究就是“捉妖”的过程；安全评价就是评价作妖的妖怪能力，阈值就是作妖能力接受程度的限度。
             什么是材料、组件和包装系统？能适用于药品包装的基本要求是什么？
            提取研究、浸出研究的目的是什么？两者之间关系如何？
            如何建立相容性与药品安全性的关系？
            试验方案的流程的设计原则？
            _______主要见《药品与包装材料的相容性》（黄皮书）和《浸出物和可提取物手册》（蓝皮书）

           三、如何正确的开展相容性研究
           你的专业基础+相容性研究的学习   ——主要见《药品与包装相容性理论与实践》（紫皮书）

              紫皮书中：《1.2相容性研究的方法、技术及应用》的学习，可以帮助我们建立相容性研究的基础及建立系统的知识要求、概念和工作流程。
              相容性研究听起来很生僻，目前高校学制内也没有专门的课程。它是多学科交叉结合的应用科学。
包装组件是由不同的构建材料制成的。不同的材料，有不同组成和加工工艺，提取研究得到的可提取物就各有不同。与药品包装密切相关的材料有塑料、玻璃、弹性体等，国外药典USP、EP、JP和国内药包材标准YBB都有收载，要求的检测内容及其对比，可以很好地帮助我们认识材料和选择组件。
              在紫皮书的第五章《各国药典与包装材料及容器系统有关标准》可以快速浏览；
              在紫皮书的第六章《提取研究》分别可以了解不同构建材料的组成、性质和特点；可以基本了解不同材料组件可提取物的试验方法，可提取物谱。
              结合所包装药品的溶液处方、工艺和储存条件等，按药品稳定性试验条件，检测不同时间试验点的浸出物的变化趋势；
              当然，所有的试验基础要通过分析检测来实现。而且，由于可提取物和浸出物存在在样品中都是痕量水平，我们选择的样品制备方法和检测方法必须有针对性。定性、半定量和定量分析方法，不同的试验阶段要做出不同的选择。这是相容性试验的核心，也是其魅力所在。
              四、浸出物试验设计思路
              首先，浸出物试验是完整包装的试验。风险类型与给药途径相关；接触影响与药品的形态密切相关。紫皮书给出了一些浸出物的参考案例。参考时要注意异同点。
              试验的难点是样品制备方法尽可能排除药品来源物质的干扰，回收率合格。
              检测结果判定，识别出与包材有关的物质。
              浸出物研究不同于质量标准检测的结果，是对不同药品稳定性不同时间点、不同放置条件变化趋势的合理性的分析结果。对于痕量分析，试验干扰随时存在，出现不合理现象要追踪原因，必要时进行试验确认。
              五、相容性试验中容易被忽视和难点问题分析：
              1、对组件的质量没有预先选择和确认，在药品稳定性试验阶段出现问题时，难以纠正；

              包 括：样品信息核对、质量标准是否为现行版及符合性确认、试验用样品与生产用样品的一致性；
              2、没有通过化学计量学计算，对接触影响进行对比确认；
              在提取试验阶段的方案，要对比实际药品接触因素严苛程度；一般提取试验的接触影响要＞实际接触条件；如果有困难，至少也要基本一致；
              3、无机元素分析除了检测元素杂质外，还应关注材料配方和工艺带来的元素的影响；
              ICHQ3D中根据不同给药途径列出的元素杂质，主要控制终产品药品的有害元素杂质；
              药包材组件有可能带来其它的无机元素，这些元素或者积累量高，产生毒性；或者其浸出物变化趋势意味着组件性质发生的变化；
              4、相容性试验的系统性概念没有很好的建立
              在提取试验结束后，我们会得到可提取物谱；在浸出试验中，我们会得到不同时间点浸出物检出的结果；一般，如果检测方法相同，浸出物可以索源到某一组件可提取物谱中的物质；如果不能索源可提取物谱，要质疑：1）提取物试验参数设定的合理性？2）浸出物是否为与药品中的物质进行反应生成的新物质？3）排除试验过程污染的可能性等。
            六、关于药包材变更的观点
            药包材变更是供应商和药品生产企业都会碰到的问题。CDE关于公开征求《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》意见的通知等系列变更文件，中国医药包装协会《药包材变更指南》都有明确的细分。借鉴国外发布的有关文献，如USP《665》《1665》，二步评估策略。我的观点是：首先应进行变更的初步评估，对比变更前后的风险因素，在此基础上，再设计变更需要针对的试验内容。
            七、关于相容性报告
            紫皮书第12章列出了《相容性研究报告的基本内容》，可以参考。有几点提示：
            1、  药品信息、组件和系统信息要准确、完整；与试验设计相一致；
            2、  设计方案要有说明，考虑了组件和药品的因素；
            3、  对于引用的文献和数据要注明来源出处；
            4、  要系统性的分析试验结果，不出现前后不协调的情况；如果出现不协调的情况要补充试验确认。
           八、不断跟进监管趋势和变化，与时俱进
           由于国内外不断变化的药品监管要求，药包材也同样面临，认知水平的提高和技术的发展促进公众健康安全，减低风险。考虑到读者需要，紫皮书在第2章《各国/各地监管机构已发布的指导原则》、第4章《国内相容性技术指导原则解读》，汇集了CDE审评专家前沿的导读和解释，帮我们更好的理解和应用。