CDE | 关于辅料和药包材，《化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求》这样要求……

国家药监局药品审评中心 2021/12/01 15:28:25

11月26日，国家药监局药审中心发布《化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求》（见附件），其中在处方工艺技术要求、原辅包质量控制技术要求、质量研究与控制技术要求、稳定性研究等部分对辅料和药包材提出了具体要求。相关内容摘编如下——

（一）处方

1、吸入液体制剂的处方通常以水作为介质，除活性成分外，可含有适宜的辅料以改善处方的性质，包括渗透压调节剂、pH 调节剂、表面活性剂及金属离子螯合剂等。吸入液体制剂所用辅料应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性，应优先选择吸入给药常用的辅料，辅料的应用原则为尽量少用，提供用量确定的合理依据。

对于未在国内外上市吸入产品中使用、改变给药途径使用或者超过常规用量的辅料应提供吸入途径的安全性支持依据，不能简单以其他给药途径的安全性资料替代。

2、处方开发可参考 ICH Q8 指导原则，以制剂关键质量属性为指标，对处方辅料种类及其用量进行筛选和优化。吸入混悬液还应考虑制剂中原料药的晶型、粒子形态、粒度和粒度分布、悬浮性和聚集情况，药物微粒与内包装之间的相互作用等。

对于仿制药，处方中辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的 95% ~ 105%。如附带专用溶剂，应同时与参比制剂的专用溶剂处方相同。

3、吸入液体制剂通常采用单剂量包装，不含抑菌剂。

（二）生产工艺

吸入液体制剂为无菌制剂，申请人应进行灭菌/无菌工艺研究。对于可耐受终端灭菌的吸入液体制剂，如根据患者获益等因素评估后选择低密度聚乙烯安瓿包装，也可以选择除菌过滤工艺。

申请人还需注意进行包装系统密封性研究、药液与生产组件的相容性研究。

（二）辅料

应合理制定辅料内控标准。除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。

（三）直接接触药品的包装材料和容器

1、申请人应根据药品的特性和临床使用情况选择能保证药品质量的包装材料和容器，提供包装材料的选择依据。吸入溶液/吸入混悬液/吸入用溶液常见的包装系统为半渗透性塑料包装（例如低密度聚乙烯安瓿），并采用保护性材料进行外包装（例如铝箔袋）；吸入用粉末常见的包装形式为西林瓶和胶塞铝盖。

对于仿制药，包材质量和性能原则上不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致。

2、直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁布的包材标准，或 USP、EP、JP 的要求。

3、可参照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则开展包装材料和容器的相容性研究。

对于半渗透性的塑料安瓿包装，应对贴签中的粘合剂/油墨中浸出物对药品产生的安全性风险进行评估和研究。

（一）质量研究

吸入制剂为高风险制剂，根据 ICH Q3D 规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。

1、稳定性研究一般包括影响因素试验、加速试验和长期

试验，必要时应考察中间条件下的稳定性。采用半渗透性塑料包装系统的制剂，应根据稳定性指导原则要求，采用低湿度条件进行稳定性考察。

2、稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装系统密封性检查替代。

3、进行使用中稳定性考察，例如去除外包装后塑料安瓿药液的稳定性考察（包括放置条件及时间），根据研究结果合理拟定开启后的贮藏条件和使用期限。