一次性配液转运系统在生物制品生产中的应用

申斐王玮谢萍（奥星公司） 2014/10/29 09:35:45

生物制品和一般企业生产的产品不同,有其特殊的属性。由于生产过程染菌造成的产品报废和生产工序中产生的能源和时间的消耗，都为生物制品企业造成很大的负担。因此,在涉及生物洁净厂房和运营时,要做到对洁净级别选择适当,尽量压缩净化车间的面积,设备尽可能选择完全密闭式，达到生产过程中的全程密闭培养和转移。

1. 生物制品工艺传统生产设备的要求

无菌制造工艺对生产设备的要求，主要考虑设备会不会对产品产生污染。为了满足设备的表面处于无菌状态，要求设备的材料能够耐受高温蒸汽或化学气体的消毒处理，而且有可能灭菌蒸汽按照工艺要求使用的是纯蒸汽。由于纯蒸汽对不锈钢材料的晶间会产生腐蚀，设备需要抗晶间腐蚀能力较强的材料（如316L）来制造。

一个新兴的生物企业来说，一次性初期投入大约在3亿元甚至更多，这对于刚刚起步的新型生物技术公司来说是个极大的资金投入，这些新型的高科技公司一直在寻求一种低投入的生产研发模式。

2. 低投入的一次性使用设备符合新型生物制药公司的需求

在生物制药日益火热的背景下，传统的医药生产模式不能适应生物制药的需求，由于生物制药从概念研发到完全商业化的概率极低，使用灵活、低成本、可重组的生产平台是快速重组现有生产线进行生产的关键。

从早期的针头滤器和冻存管、枪头到现在的一次性使用的配液袋，转移袋，一次性产品在生物制药中的应用越来越广泛，一次性产品应用在制药行业中有其不可替代的优势：

*相对于传统的不锈钢制药装备，一次性使用系统无需对设备清洗、消毒、灭菌，免去了清洗剂消毒剂等耗材的消耗，不需要CIP(在线清洗)，SIP（在线灭菌），免去了大量能源的消耗。

*由于一次性产品不需要前期的准备工序，具有省时，省人工。

*一次性产品多是柔性材料，比如聚乙烯材质的软袋，不同的配液系统和储液袋之间是柔性的硅胶管或热塑管，占地小，节省洁净空间和能源。

一次性产品对于中国的生物制药，尤其是新产品研发和生产企业有很好的推动作用，加快新产品的上市进度。使用一次性使用产品可以节省50%的建厂时间，用不锈钢设备，建厂时间至少要花12个月，而一次性技术只需要6个月。在建厂成本和设备投入上，一次性设备可以让企业节省61%的资金。相对于传统的不锈钢制药装备，可使每批生物制药的生产成本节约8%~9%，总资本节约21%。

3.现有的生物制药企业存在的问题

2010版GMP对无菌药品的转运有了更高的要求，除菌后的无菌产品必须要在密闭的环境（或A级环境）中转运（见表1）。但是很多国内生物企业不能严格达到国家GMP的标准。

在生物制药生产过程中，培养基的配置和转移，缓冲液的配置和转移，原液的存储和转移，大多数厂家都是采用清洗消毒并除热源后的可移动罐或血清瓶加盖胶塞后转运，加塞后的间隙会造成无菌环境的破坏，这种转运方式严格来说并不符合GMP的要求，不能做到严格意义上的密闭转移。并且清洗消毒过程也存在灭菌不彻底而对产品造成染菌的风险。

4.一次性产品提供生物制药过程方案

为了解决上述存在的问题隐患，可以引入一次性使用储液袋，配液系统，无菌快接口，可以热封的管路，封管机和接管机等来进行关键料液的转移。主要方案描述如下：

4.1配置培养基并密闭转移并连接到反应器

*将培养基通过一次性搅拌系统的PTV（密闭转移袋）口，放置到一次性搅拌器中，通过一次性搅拌器的进液口加入WFI（注射用水）。

*将夹子加紧或使用封管机将进液口热封住，启动搅拌系统。

*搅拌均匀后，将搅拌系统直接推到反应器旁边后将搅拌器的出液口和反应器的进液口通过快接口和接管机连接，使用蠕动泵将配置好的培养基打到反应器中。

4.2 原液从纯化工序转移到灌装线

*将一次性储液袋和浓缩过滤罐储液口通过无菌快接口连接。

*液体全部泵到储液袋中后，使用封管机将管路断开，转移到灌装线。

*将装有原液的储液袋和辅料在一次性搅拌器的进液管连接，并泵入搅拌器中混匀。

*将混匀后的药液和灌装管路连接进行灌装操作。

以上的操作可以真正做到密闭转移，不需容器的清洗消毒预处理，一次性产品帮助企业真正节约成本。一次性产品的使用也是今后生物制药过程中的趋势。