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覆膜胶塞膜材的安全特性概况
2014/11/25 15:55:24
自2005年淘汰天然胶塞至今将近10年，中国的药用胶塞行业有了长足的发展，为医药工业做出了应有的贡献。药用胶塞类产品品种上也发生了很大变化，从最初的卤化丁基胶塞到现在的覆膜胶塞。虽然中国药用胶塞，特别是覆膜胶塞在近年来取得很大发展，但在实际的生产、申报及使用时，仍面临一些实际困难。
为了能在满足胶塞和覆膜膜材安全性的基础上，使得覆膜胶塞品种得到健康的发展，以满足国内药品市场的实际需求，现将覆膜胶塞的应用情况及其膜材的安全特性进行概括。
一、覆膜胶塞的概念
覆膜胶塞是指在胶塞（裸塞）与药物接触面的局部“覆”有一层牢固“膜层”的胶塞产品，如覆氟膜胶塞。而采用浸涂、喷涂工艺技术形成的胶塞，可称之为涂膜胶塞，如涂聚二甲基硅氧烷膜形成的涂膜胶塞。
使用普通胶塞时，由于胶塞与敏感药物直接接触，可能会因为胶塞与药物的相互作用而导致相容性问题的发生。而覆膜胶塞通过在胶塞表面增加具有阻隔性的塑料薄膜，屏蔽了胶塞与药物的接触，可有效减少胶塞与药物之间的吸收、吸附、浸出、渗透，从而有效降低或延缓相容性问题的发生和发展，提高药物的长期稳定性。
二、覆膜胶塞在国内外的生产使用情况
在国外，日本1957年开始生产丁基橡胶瓶塞，欧美各个经济发达国家也均于1970年初实现批量生产药用丁基橡胶瓶塞；在国内，直到1992年才开始批量生产药用丁基橡胶瓶塞。同时，丁基胶塞的覆膜技术国外发展的时间较早，技术相对成熟一些，如美国西氏公司、日本大协日硝公司、比利时Helvoet公司等，都有各种不同规格的覆膜丁基胶塞，而且均具有批量生产的能力。早在20世纪80年代，日本大协精工（Daikyo Seiko）就首先开发覆膜胶塞，并申请专利。目前，国内部分丁基胶塞厂家的技术人员经过大量的试验，不断摸索交流，也能批量生产出质量比较稳定的覆膜丁基胶塞。在国家局获批的35种覆膜胶塞中有18种采用了含氟膜材，是目前国内覆膜胶塞所用膜材的主要形式。从历年获批品种的数量来看，含氟膜材覆膜胶塞的审批比较平稳，具体各年获批数量见表1。
由于覆膜胶塞较为优异的化学性能，因此在国内外已被广泛应用于多种敏感药物，如抗生素及生化制剂等。针对覆膜胶塞的广泛应用，新版美国药典重新编写了药用橡胶密封件的章节。特别规定了即使采用阻隔性覆膜（如氟膜）的胶塞，其胶塞部分仍必须符合药用胶塞的相关要求，主要是为了控制胶塞自身的质量。因此覆膜工艺只是对合格药用胶塞的质量进行进一步优化的过程，以满足敏感药物的更高要求，而不是通过覆膜来掩盖低质量胶塞的不合格性。这也从侧面反映出国际上对胶塞覆膜技术及氟膜膜材的认可，虽然与此同时，并没有任何一种胶塞用氟膜膜材申请DMF并被激活。
三、常用氟膜材料及其供应商
“特富龙”（Teflon的音译）常用于称呼含氟树脂及其制品，但实际上“Teflon”是杜邦公司使用在其一系列氟聚合物产品上的注册商标。杜邦公司最初以“Teflon”作为聚四氟乙烯树脂的商标名称，后来又研发出包括Teflon AF （无定形氟聚物），Teflon FEP （聚全氟乙丙烯树脂），Teflon FFR （氟聚物泡沫树脂），Teflon NXT（氟聚物树脂），Teflon PFA （全氟烷氧基树脂） 等系列产品，而对于ETFE（乙烯-四氟乙烯共聚物），其注册商标为“Tefzel”。
国际上氟塑料生产商主要包括杜邦、科莱恩、汽巴精化、3M、阿科玛、大金、旭硝子、索尔维等，而用于胶塞覆膜的氟膜供应商主要包括杜邦、圣戈班和旭硝子。
四、氟膜膜材的性能
1 氟膜膜材的结构与化学稳定性能
覆膜胶塞用氟塑料膜材含有四氟乙烯聚合物，四氟乙烯是氟原子取代乙烯中的氢原子后生成的产物，单体结构式见图1。
三、常用氟膜材料及其供应商
“特富龙”（Teflon的音译）常用于称呼含氟树脂及其制品，但实际上“Teflon”是杜邦公司使用在其一系列氟聚合物产品上的注册商标。杜邦公司最初以“Teflon”作为聚四氟乙烯树脂的商标名称，后来又研发出包括Teflon AF （无定形氟聚物），Teflon FEP （聚全氟乙丙烯树脂），Teflon FFR （氟聚物泡沫树脂），Teflon NXT（氟聚物树脂），Teflon PFA （全氟烷氧基树脂） 等系列产品，而对于ETFE（乙烯-四氟乙烯共聚物），其注册商标为“Tefzel”。
国际上氟塑料生产商主要包括杜邦、科莱恩、汽巴精化、3M、阿科玛、大金、旭硝子、索尔维等，而用于胶塞覆膜的氟膜供应商主要包括杜邦、圣戈班和旭硝子。
四、氟膜膜材的性能
1 氟膜膜材的结构与化学稳定性能
覆膜胶塞用氟塑料膜材含有四氟乙烯聚合物，四氟乙烯是氟原子取代乙烯中的氢原子后生成的产物，单体结构式见图1。
其分子结构中有高键能的碳-氟键，氟原子的取代使其分子形成螺旋型构型，氟原子构成圆柱形外壳，如图2所示。
惰性的螺旋形全氟外壳使氟塑料具有一系列突出的性能，极具优异的化学稳定性和生物惰性，可耐强酸、强碱和各种有机溶剂，耐热性，介电性、自润滑性及耐老化性等，即使在高温下王水对它也不起作用，见表2。同时，氟材料具有极低的表面自由能，只有0.019N/m，是已知固体材料中表面自由能最小的，因此几乎所有固体材料都不能粘附在其表面上，这也是其被广泛用于食品药品生产管线及容器的主要原因之一。
2 氟膜膜材的耐热性能
氟材料是耐高温性能最高的高分子材料。氟材料由于其主链为饱和C-C键、支链为饱和高键能的C-F键，同时，大官能团-F产生屏蔽效应，因此，氟材料都表现出耐高温性。如FEP（全氟乙丙烯）的长期使用温度（长期使用温度是指持续半年以上能耐受的最高温度且材料性能基本不变，是衡量材料稳定的一个重要指标。）为205℃，ETFE（乙烯-四氟乙烯）长期使用温度为165℃因此，胶塞的灭菌温度一般不会对氟膜胶塞产生任何的影响，但要考虑由于胶塞硫化温度较高，因此，实验应考虑极端温度的影响。
杜邦公司提供的资料显示，ETFE膜材在260℃时才会有失重出现，即在大于260℃的温度条件下才会产生逸出产物，逸出产物分析为四氟乙烯和三氟甲烷。FEP膜在400℃左右开始有失重，在121-300℃范围内恒重，未发现析出物。而药厂使用覆膜胶塞的灭菌温度一般为121℃，制造覆膜胶塞的硫化温度一般在150-160℃则说明覆膜胶塞在生产和使用过程中不会出现失重现象。
五、结论
综上所述，得出结论如下：（1）覆膜胶塞用氟塑料膜材具有高键能碳-氟键，氟原子的取代使其分子形成螺旋型构型，氟原子构成圆柱形外壳。因此，覆膜胶塞的膜材具有很强的稳定性，优异的化学稳定性、耐热性、介电性、自润滑性及耐老化性等，不溶解或溶胀于任何已知溶剂。（2）膜材的成型过程不像橡胶制品一样需要填加填充剂、抗氧剂、硫化剂等助剂，也不需要硫化反应过程，且其有氟树脂成分为100%。（3）FEP膜在400℃左右开始有失重，在121-300℃范围内恒重，未发现析出物。而药厂使用覆膜胶塞的灭菌温度一般为121℃，制造覆膜胶塞的硫化温度一般在150-160℃。则说明覆膜胶塞在生产和使用过程中不会出现失重现象。（4）覆膜胶塞常用膜材FEP（全氟乙丙烯）的长期使用温度为205℃，ETFE（乙烯-四氟乙烯）长期使用温度为165℃，因此，胶塞的灭菌温度一般不会对氟膜胶塞产生任何的影响。
附：氟塑料安全性顾虑的回顾
特富龙材料引发的安全忧虑主要集中于氟塑料树脂所使用的一种添加剂-高氟辛酸铵，全氟辛酸及其盐类（即全氟辛酸铵，PFOA）是已知最难降解的有机污染物之一，具有很高的生物蓄积性和多种毒性，不仅会造成人体呼吸系统问题，还可能导致新生婴儿死亡，其导致的全球性污染受到关注。2002年12月，经合组织（OECD）召开的第34次化学品委员会联合会议上将其定义为持久存在于环境、具有生物储蓄性并对人类有害的物质。
由于PFOA会残留于人体短至4年长达半生的时间，因此根据《美国有毒物质控制法》（US TSCA），PFOA被禁止使用。而杜邦公司从未通报制造特富龙的一种关键原料-全氟辛酸铵(C-8)，可能会给人类健康带来潜在危害，因此杜邦公司在2004年被美国环境保护局控告违反了有毒物质报告条款。美国环境保护署发起了2010-2015年全氟辛酸及其盐类(PFOA)环境计划，参与该计划的杜邦、科莱恩、汽巴精化、3M、阿科玛、大金、旭硝子、索尔维等8家公司同意，除减少全氟辛酸铵（PFOA）的排放量，还要减少其长链同系物及可能分解形成PFOA的任何其他化合物的排放量，同时还将进一步降低产品中以上物质的含量。
参考美国的决定，欧盟发布2004/1935/EC指令 与食品接触的材料和物质的决议，PFOA也被禁止使用。2006年12月27日，欧洲议会和部长理事会联合发布《关于限制全氟辛烷磺酸销售及使用的指令》，限制PFOS类产品的使用和市场投放。不得销售以PFOS为构成物质或要素的、浓度或质量等于或超过0.005%的物质。限制在成品和半成品中使用PFOS。不得销售含有PFOS浓度或质量等于或超过0.1%(1000ppm)的成品、半成品及零件。限制范围包括有意添加PFOS的所有产品，包括用于特定的零部件中及产品的涂层表面，其中，纺织品及涂层材料限量为1μg/m2。
氟材料是耐高温性能最高的高分子材料。氟材料由于其主链为饱和C-C键、支链为饱和高键能的C-F键，同时，大官能团-F产生屏蔽效应，因此，氟材料都表现出耐高温性。如FEP（全氟乙丙烯）的长期使用温度（长期使用温度是指持续半年以上能耐受的最高温度且材料性能基本不变，是衡量材料稳定的一个重要指标。）为205℃，ETFE（乙烯-四氟乙烯）长期使用温度为165℃因此，胶塞的灭菌温度一般不会对氟膜胶塞产生任何的影响，但要考虑由于胶塞硫化温度较高，因此，实验应考虑极端温度的影响。
杜邦公司提供的资料显示，ETFE膜材在260℃时才会有失重出现，即在大于260℃的温度条件下才会产生逸出产物，逸出产物分析为四氟乙烯和三氟甲烷。FEP膜在400℃左右开始有失重，在121-300℃范围内恒重，未发现析出物。而药厂使用覆膜胶塞的灭菌温度一般为121℃，制造覆膜胶塞的硫化温度一般在150-160℃则说明覆膜胶塞在生产和使用过程中不会出现失重现象。
五、结论
综上所述，得出结论如下：（1）覆膜胶塞用氟塑料膜材具有高键能碳-氟键，氟原子的取代使其分子形成螺旋型构型，氟原子构成圆柱形外壳。因此，覆膜胶塞的膜材具有很强的稳定性，优异的化学稳定性、耐热性、介电性、自润滑性及耐老化性等，不溶解或溶胀于任何已知溶剂。（2）膜材的成型过程不像橡胶制品一样需要填加填充剂、抗氧剂、硫化剂等助剂，也不需要硫化反应过程，且其有氟树脂成分为100%。（3）FEP膜在400℃左右开始有失重，在121-300℃范围内恒重，未发现析出物。而药厂使用覆膜胶塞的灭菌温度一般为121℃，制造覆膜胶塞的硫化温度一般在150-160℃。则说明覆膜胶塞在生产和使用过程中不会出现失重现象。（4）覆膜胶塞常用膜材FEP（全氟乙丙烯）的长期使用温度为205℃，ETFE（乙烯-四氟乙烯）长期使用温度为165℃，因此，胶塞的灭菌温度一般不会对氟膜胶塞产生任何的影响。
附：氟塑料安全性顾虑的回顾
特富龙材料引发的安全忧虑主要集中于氟塑料树脂所使用的一种添加剂-高氟辛酸铵，全氟辛酸及其盐类（即全氟辛酸铵，PFOA）是已知最难降解的有机污染物之一，具有很高的生物蓄积性和多种毒性，不仅会造成人体呼吸系统问题，还可能导致新生婴儿死亡，其导致的全球性污染受到关注。2002年12月，经合组织（OECD）召开的第34次化学品委员会联合会议上将其定义为持久存在于环境、具有生物储蓄性并对人类有害的物质。
由于PFOA会残留于人体短至4年长达半生的时间，因此根据《美国有毒物质控制法》（US TSCA），PFOA被禁止使用。而杜邦公司从未通报制造特富龙的一种关键原料-全氟辛酸铵(C-8)，可能会给人类健康带来潜在危害，因此杜邦公司在2004年被美国环境保护局控告违反了有毒物质报告条款。美国环境保护署发起了2010-2015年全氟辛酸及其盐类(PFOA)环境计划，参与该计划的杜邦、科莱恩、汽巴精化、3M、阿科玛、大金、旭硝子、索尔维等8家公司同意，除减少全氟辛酸铵（PFOA）的排放量，还要减少其长链同系物及可能分解形成PFOA的任何其他化合物的排放量，同时还将进一步降低产品中以上物质的含量。
参考美国的决定，欧盟发布2004/1935/EC指令 与食品接触的材料和物质的决议，PFOA也被禁止使用。2006年12月27日，欧洲议会和部长理事会联合发布《关于限制全氟辛烷磺酸销售及使用的指令》，限制PFOS类产品的使用和市场投放。不得销售以PFOS为构成物质或要素的、浓度或质量等于或超过0.005%的物质。限制在成品和半成品中使用PFOS。不得销售含有PFOS浓度或质量等于或超过0.1%(1000ppm)的成品、半成品及零件。限制范围包括有意添加PFOS的所有产品，包括用于特定的零部件中及产品的涂层表面，其中，纺织品及涂层材料限量为1μg/m2。
