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高品质直接接触药品的药包材所面临的新挑战
2014/12/23 14:32:20随着新研发的生物制药的配方越来越复杂（见下图实例），对其直接接触药品的药包材的要求也变得越来越严格。
由于溶剂中的活性蛋白质被动地与药包材中的反应载体相互作用，活性蛋白质有无数的可能性被钝化。由于蛋白质是成千上万的原子构成的大型三维结构，其不同部位可能通过氢键与亲水的、疏水的、离子的物质相互作用而出现多重机能产生活化或钝化，或者只是通过其功能团与他们的传送载体——玻璃或塑料的表面产生反应。而且可能出现钝化、侵蚀或与可萃取物或可析出物如钨或氧化铝离子产生复杂的合成反应。这些复杂的结构也有可能通过他们的活性中心与药包材长时间释放的所有物质成分产生沉淀，或仅仅因不合适的防紫外措施而被破坏。而且他们整个的缓冲液系统或其他活性物质的状况可能会在使用周期期间受pH值变化等因素的影响。
采取一些应对措施（比如过满灌装）来避免剂量不足或失效是必要的，但显然会导致更高的成本。对药包材的要求正从简单的安全“存储”药品转变到成为整个运用系统不可分割的一部分。实际上，关于NCE（新化学实体）、药品传递（DD）和成品药（DP）之间的旧等式 NCE（新化学实体）+DD（药品传递）=DP（成品药）现在已替换为：NCE（新化学实体）+DD（药品传递）+ 药包材= DP（成品药）。
医药市场未来成功最具竞争性的优势在于质量。对于药包材产品的采购决定因素来说，质量位列的重要性远远高于其他因素，如价格、品牌、供货能力或服务等。尤其是在快速发展的中国高端药品市场，质量将会是产生差别的最重要的因素。对于注射用药品制剂的包装，您可选择热膨胀系数不同（比如FIOLAX® (5.0 * 10 -6 K-1), BORO8330 (3.3 * 10 -6 K-1), NGC® (6.0 * 10 -6 K-1)）的管制玻璃容器，模制瓶以及塑料包装，如环烯烃共聚合物(Topac®)。这些材料不仅会影响药品制剂的保质期，而且对整个工艺链都有重大的影响，如容器制造、清洗、干热灭菌、灌装、高压灭菌和质量检验。所有这些材料既有优点也有缺点。我们需选择最适合的药包材，以确保生产的稳定和高产量，并为最终客户提供高品质产品，这取决于很多变量因素，如运送药品溶剂的pH值、避光性能、耐水性能和抗氧气性能、需要的工艺步骤如冻干，以及很多其它因素。
符合YBB、EP、USP和JP常规标准的I类玻璃在全球各地都有应用。其中，3.3玻璃主要在美国使用，7.0玻璃主要在印度和中国的国内市场使用，5.0玻璃主要在欧洲使用。如果比较这些管制“3.3、5.0和7.0”玻璃在加工性能、高耐水性、冻干过程中的破裂风险的差异，我们可以认识到5.0玻璃也许是所有要求中的最佳折中选择，而且也逐渐成为此类产品应用的全球标准。它较低的CTE（热膨胀系数）足以保证一个稳定的无热震破裂的冻干过程（如需要）；而且其工作温度相比3.3玻璃来讲更低（大概低100°C），玻璃容器成型过程中硼酸钠挥发量更少，所以更容易使成型机将玻管加工成低碱性物质的容器。而且有了5.0标准玻管，就没有必要对3.3硼硅玻璃的内表面采用额外的硫酸铵处理方法，使其产生几乎可控制的玻璃侵蚀反应以移除玻璃基体中的钠离子。
塑料包装有着广泛应用：用作口服制剂的旋盖的瓶或按盖瓶，用作眼用药品的点滴瓶，用作喷鼻器、吸入器，注射剂用注射袋，用作可降解注射器，而且多年以来也用作西林瓶或预灌封注射器。与玻璃容器相比，塑料药包材的优点在于非常明显的低破裂风险、重量轻而且更少有金属离子析出。但同时要应对的是，耐水性能和耐氧性能极低。玻璃绝对是能隔离外界所有的气体和液体，而塑料会允许一定量的气体如氧气通过分子矩阵而扩散，尽管已经出现了一些多层的西林瓶能够很大程度地降低扩散率。而且在某些情况下，塑料在许多工艺步骤上是受限的，比如灭菌或需要高温处理时。塑料材料不会有金属离子析出并不意味着塑料包装没有任何析出物质。也会有有机基体中的碎片进入药品制剂中，而且有时候这比玻璃基体中析出金属离子更加难以预测。事实上，塑料容器对医药领域的市场来讲还很“新”，还没有获得长期性的经验。总之，如果用来盛装缓冲溶液，特别是pH值大于8.5的溶液，或者因安全原因使用了侵蚀性络合剂比如EDTA或枸橼酸的制剂，或者涉及到有毒性的药品，或者药品对钠、铝或铁等金属离子的反应很敏感，那么可以选择塑料容器作为其药包材。
如果玻璃包装仍是更倾向的选择，那就必须解决好上面提到的挑战，而且在内表面形成一个惰性膜层也是一种方案。比如Type 1 plus® 西林瓶就是通过特殊的PICVD（等离子脉冲化学气相沉淀法）技术镀上一层仅有一纳米厚的纯SiO2薄膜层，可以防止所有的金属离子析出进入药品制剂中。PICVD工艺是采用一个脉冲等离子体与氧气相结合，和一种挥发性前兆气体，在容器内侧镀上一层氧化硅。这种工艺另外的优点是可以沉淀三维基体上的功能层，特别是空心体的内部沉淀。根据不同需要来控制此工艺的参数，以产生一个亲水性或疏水性表面。采用脉冲等离子体的重要原因是每次脉冲后挥发性前兆气体会进行交换，以在接近表面的地方保持稳定的气含量，从而确保膜层均匀分布。这层膜在化学性质上与内表面紧紧结合而不易脱落。最新的测试显示，这种镀膜技术甚至能够确保西林瓶在整个使用期内都不会发生脱片现象。
尽管有I类玻璃容器存在，模制瓶同样也被广泛应用在医药包装市场，尤其是受注射制剂的青睐。过去几年以来模制瓶的外观有了改善，但仍不能在医药包装领域与管制西林瓶相竞争。而且在冻干过程中，管制玻璃容器因其有更稳定的瓶底成型而具有很多优势。通过容器瓶底的恒定而平稳的热传递能确保一个最佳的保护，而且在-40°C的冻干过程时破裂的风险也很小。
综上所述，我们可以看到，正如许多学术报告中阐述的，对新药的药包材的多样性和新药（比如口服类、喷剂类、外敷类或无针类）的不断发展，对药包材程度耐水性、避光性、抗氧性，药品与药包材的相容性等方面都提出了越来越高的要求，因此药包材成为药品密不可分的一部分。对市场上多种多样的药品来讲没有“绝对唯一的完美药包材”，而更多的注重的是，药包材必须符合药品的特殊要求，而且经过各项相容性的测试。所有的药包材，不管是塑料包装、模制玻璃容器或是管制玻璃容器，都有其各自的优点和缺点。我们必须对药品和各种包装材料进行相容性考察，才能找到最佳的解决方案。
